BRCA1, BRCA2 en erfelijkheid van borst- en eierstokkanker

Om de erfelijkheid van borstkanker beter te begrijpen bespreken we hier kort enkele begrippen uit de erfelijkheidsleer.
Onze genetische informatie zit vervat in afzonderlijke pakketjes, chromosomen genoemd. De 46 chromosomen komen voor in paren, 22 autosomen en één paar geslachtschromosomen. Van elk paar erfden we één exemplaar onze vader, het andere van onze moeder. Een chromosoom bestaan uit één enkele lange DNA molecule waarin de genetische of erfelijke code is vervat. Een DNA fragment dat functioneel belangrijk is en codeert voor een eiwit, noemen we een gen. De informatie op elk chromosoom is gelijkaardig, zo hebben we van elk gen twee kopijen.
BRCA1 en BRCA2 zijn genen die normaal bescherming bieden tegen het ontwikkelen van kanker. Wanneer bij een individu één van beide genen een fout of mutatie bevat, kan de kans dat die persoon kanker ontwikkelt sterk verhoogd zijn. Genetische afwijkingen in BRCA1 en BRCA2 kunnen bovendien overerfbaar zijn. De kans dat een drager of draagster van zo een mutatie die doorgeeft aan zijn of haar kinderen is 50%.


Vrouwelijke draagsters van een BRCA1 of BRCA2 mutatie hebben een belangrijk risico op het ontwikkelen van borst- en eierstokkanker, zie tabel 3. Voor BRCA1 en BRCA2 mutatie-draagsters is het risico op borstkanker waarschijnlijk even hoog en kan oplopen tot meer dan 80%. Het risico op het ontwikkelen van ovariumcarcinoom is duidelijk groter bij draagsters van een BRCA1 mutatie. Het risico op kanker is waarschijnlijk eveneens verhoogd voor mannelijke dragers, zij het in veel mindere mate. In tegenstelling tot vrouwelijke draagsters lijkt vooral dragerschap van een BRCA2 mutatie verbonden aan een hoger risico op het ontwikkelen van kanker bij mannen. De bijzonder hoge risico’s geassocieerd aan dragerschap van een BRCA1 of BRCA2 mutatie en het overervingspatroon zorgen ervoor dat we families waarin zo een mutatie overerft kunnen herkennen aan: het frequent optreden van borstkanker op jonge leeftijd, het voorkomen van borst- en eierstokkanker in eenzelfde familie, het vaststellen van bilateraal borstkanker bij één of meerdere verwantes en het ontstaan van borstkanker bij mannen. Niet toevallig zijn dit eveneens de criteria die we gebruiken om hoogrisico families te identificeren.

 

Tabel: Risico’s verbonden aan dragerschap van een BRCA1 of BRCA2 mutatie.*
Vrouwelijke draagsters
  BRCA 1 BRCA 2
Borstkanker 85% 86%
Contralateraal borstkanker** 60% 55%
Eierstokkanker 63% 27%
     
Mannelijke dragers
  BRCA 1 BRCA 2
Borstkanker mogelijks verhoogd 7%
Darmkanker mogelijks verhoogd mogelijks verhoogd
Prostaatkanker 33% 34%
Melanoom - 5%

* de risico’s weergegeven in de tabel zijn afgeleid uit studies van families met BRCA1 en BRCA2 mutaties die de sterkste stijging van het risico veroorzaken, daarom moeten deze risico’s als maximumwaarde gezien worden.
** het voorkomen van borstkanker in de andere borst bij een vrouw die al borstkanker ontwikkeld heeft

Patiënten stellen zich vaak de vraag of ze niet de eerste kunnen zijn bij wie een mutatie is ontstaan. Dit fenomeen, het optreden van nieuwe mutaties in BRCA1 of BRCA2, gebeurt extreem zelden: bijna steeds is de mutatie overgeërfd. Dit verklaart waarom een sterk belaste familiale voorgeschiedenis nog steeds het sterkste argument vormt voor de aanwezigheid van een BRCA1 of BRCA2 mutatie en dus de erfelijkheid voor borst- of eierstokkanker. Dit fenomeen vormt ook een verklaring waarom bij patiënten zonder familiale belasting, zelfs indien ze bijzonder jong zijn op het tijdstip van diagnose, vrijwel nooit een mutatie gedetecteerd wordt.


Mutaties in BRCA1 en BRCA2 komen voor over de volledige lengte van het gen, er zijn geen zogenaamde ‘hot-spot’ mutaties of frequent terugkerende mutaties. Aangezien beide genen bovendien ook bijzonder groot zijn, is het moleculair genetisch onderzoek zeer tijdsrovend en arbeidsintensief en neemt per patiënt een zestal maanden in beslag. De complexiteit van beide genen heeft ook een negatieve invloed op de gevoeligheid van het moleculair onderzoek. De gevoeligheid van het onderzoek is bovendien afhankelijk van het soort mutaties dat in een bepaalde bevolking voorkomt. Niet alle mutatievormen kunnen namelijk door één bepaalde techniek opgespoord worden. Ondanks het feit dat beide genen volledig onderzocht worden met verschillende technieken, moet in het advies dus steeds rekening gehouden worden met een vals negatief resultaat: de mogelijkheid dat een genetische afwijking in BRCA1 of BRCA2 met het toegepaste onderzoek werd gemist.